A Síndrome de Angelman (S.A) é um distúrbio neurológico que causa retardo mental, alterações do comportamento e algumas características físicas distintivas. Ela foi pela primeira vez relatada em 1965, quando um neurologista britânico, Dr. Harry Angelman, descreveu 3 crianças com este quadro. Até 1987, o interesse por esta doença foi bastante reduzido. Neste ano, observou-se que a análise dos cromossomos de afetados por S.A. mostrava em cerca de 50% dos indivíduos a falta de uma pequena porção (deleção) do cromossomo 15. O que parecia ser uma situação muito rara mostrou-se bastante frequente: estima-se atualmente que uma em cada quinze ou vinte mil crianças são afetadas por esta doença.
Em 1965 o pediatra britânico Harry Angelman, descreveu três crianças, não-consangüíneas, com retardo mental que apresentavam aparência similar, perfil comportamental peculiar caracterizado por episódios de riso imotivado, movimentos em abalo (robot-like) e crises epilépticas. A semelhança fenotípica apresentada por estes pacientes com uma pintura de Giovanni Francesco Caroto intitulada “Franciullo con su pupazzo”, vista pelo médico, anos antes na cidade de Castelvecchio (Itália), levou o autor a nomeá-los “puppet children” ou crianças marionetes.
Bower & Jeavons, em 1967, ao descreverem dois casos similares aos relatados por ANGELMAN (1965), enfatizaram o comportamento alegre dos mesmos e sugeriram o termo “happy puppet syndrome”. Esta denominação foi logo aceita e amplamente utilizada devido ao seu significado evocativo, entretanto o termo “Síndrome de Angelman” (SA) foi adotado, posteriormente, por não ter caráter depreciativo (Williams & Frias, 1982).
Seguiram-se novos relatos de caso (Berg & Pakula, 1972; Mayo et al., 1973; Moore & Jeavons, 1973; Elian, 1975; Dooley et al., 1981; Hersh et al., 1981), com um número restrito de pacientes, que sugeriam uma doença rara com natureza esporádica.
WilliamS & Frias (1982) foram os primeiros a postular que a SA estivesse provavelmente subdiagnosticada e subestimada e concluíram que havia poucas evidências para uma herança mendeliana nesta síndrome.
O relato de casos familiais (Kuroki et al., 1980; Pashayan et al., 1982; Fisher et al., 1987) sugeria que na SA, até então considerada como esporádica, havia mecanismos genéticos que precisavam ser revistos em favor de um delineamento mais preciso.
Em 1987, o relato de uma deleção no braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) materno relacionada à SA (Kaplan et al., 1987; Magenis et al., 1987), em contraposição a deleção 15q11-q13 paterna relacionada à síndrome de Prader-Willi (SPW), permitiu reconhecer que as duas síndromes tratar-se-iam de exemplos de imprinting genômico. Como imprinting, entende-se a “expressão diferencial de alelos herdados paterna ou maternalmente”, ou “expressão diferencial de alelos dependente da origem parental da herança”.
Dentro deste contexto, em 1988, Boyd et al. ao analisarem 19 pacientes, definiram três padrões eletrencefalográficos sugestivos da SA, visando auxiliar o diagnóstico, principalmente em idades precoces.
Em 1989, Robb et al. relataram as características clínicas da mais ampla série até então publicada com 36 crianças com idades entre 1,6 e 13,5 anos, relacionando-as com a idade de aparecimento.
Posteriormente, a publicação de outras séries na literatura com um número expressivo de pacientes (Zori et al., 1992; Clayton-Smith, 1993; Williams et al., 1995b) ampliou o conhecimento sobre as características clínicas da SA.
A variabilidade clínica e genética demonstrada nestas publicações levou à criação do “CONSENSO PARA CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS” (Williams et al., 1995a).
Na década de 90, outros mecanismos genéticos vieram a ser descritos (dissomia uniparental paterna, mutação no centro de imprinting, mutação no gene UBE3A), demonstrando tratar-se de uma síndrome determinada por múltiplos mecanismos genéticos. Atualmente, a SA é um diagnóstico clínico que pode ser confirmado pelos estudos genéticos em 80 a 85% dos casos.
A atual prevalência estimada da SA é de 1/10000 a 1/20000 (PETERSEN et al., 1995).
Embora, nos últimos 40 anos, muito se tenha avançado no reconhecimento clínico desta síndrome, ainda se sabe pouco sobre as suas características evolutivas e sobre a relação entre a real participação dos distintos mecanismos genéticos na configuração do seu fenótipo.
ANGELMAN, 1965 – descrição de três crianças não consangüíneas com características semelhantes.
BOWERS & JEAVONS, 1967 – descrição de mais dois casos com as mesmas características e o uso do termo “happy puppet syndrome” é sugerido.
BERG & PAKULA, 1972 – descrição do 6o. caso. O termo “Angelman Syndrome” é usado pela primeira vez para nomear a síndrome.
MOORE & JEAVONS, 1973 – relato de mais dois casos, um cuja suspeita diagnóstica foi realizada através do eletrencefalograma.
BERGREEN, 1972; KIBEL & BURNESS, 1973; MASSEY & ROY, 1973 –relatos de caso com ênfase para os aspectos clínicos da síndrome.
ELIAN, 1975 – revisão de 14 casos relatados em 10 anos após a primeira descrição. Ênfase sobre a raridade desta síndrome
Relatos de caso do final da década de 70: HALAL & CHAGNON, 1976; PELC et al., 1976.
Quadro 3. História e Achados Laboratoriais**
WILLIAMS et al., 1995
1. Pré-natal e história de nascimento normal com perímetro cefálico dentro da normalidade.
2. Ausência de defeitos sistêmicos de nascimento
3. Atraso de desenvolvimento evidente por volta dos 6 aos 12 meses
4. Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (não há perda de aquisições)
5. Exames laboratoriais normais
6. Exames de imagem estrutural usando RM ou TC normais ou com anormalidades inespecíficas (atrofia cortical discreta ou desmielinização)
** Estes achados são úteis como critérios de inclusão, entretanto caso não sejam observados, não devem excluir o diagnóstico.
A S.A não é uma síndrome homogênea, em relação às suas características clínicas. Esta heterogeneidade parece estar relacionada a vários fatores, entre eles a faixa etária (Magenis et al., 1990; VAN LIERDE et al., 1990; Fryburg et al., 1991; BUNTINX et al., 1995; LAAN et al., 1996; SANDANAM et al., 1997).
1. Critérios Diagnósticos
O CONSENSO PARA CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS foi criado para definir as características clínicas desta síndrome assim como a freqüência com que ocorrem (Williams et al., 1995a) e estão representados nos quadros 3 e 4.
Quadro 4. Características Clínicas:
Consistente (100%)
Atraso de desenvolvimento, geralmente grave, alteração da linguagem, emissão de fonemas elementares e raramente articula palavras; comunicação receptiva e comunicação não-verbal maior do que verbal, d
istúrbios do movimento, usualmente ataxia à marcha e/ou tremores nos membros.
Comportamento único: sorrisos/ risadas freqüentes; comportamento alegre; facilmente excitável, com borboleteamento (movimento dos braços como em bater de asas); comportamento hipermotor (hiperatividade) e déficit de atenção
Freqüente (mais do que 80%)
- Atraso no aumento do perímetro cefálico, resultando em microcefalia (absoluta ou relativa) por volta dos 2 anos de idade
- Crises Epilépticas (instalação antes dos 3 anos de idade)
- EEG anormal com padrões sugestivos
Associado (20% a 80%)
Achatamento occipital
Depressão occipital
Protrusão lingual
Distúrbios de sucção e de deglutiçãoProblemas alimentares durante o período de lactente
Prognatismo
Boca ampla com dentes separados
Sialorréia
Comportamento oral-motor
Estrabismo
Hipopigmentação da pele, cabelos e íris (comparadas aos familiares, observada somente nos casos de deleção cromossômica)
Hiperreflexia
Posição elevada e semifletida dos braços, especialmente durante a deambulação
Hipersensibilidade ao calor
Distúrbios do sono
Atração ou fascínio pela água
III. Características da Epilepsia:
A epilepsia ocorre em 80 a 90% dos pacientes com SA (Williams & Frias, 1982, Willems et al., 1987; Robb et al., 1989; Zori et al., 1992, Williams et al., 1995a). Na ASA já foram descritos todos os tipos de crises, parciais e generalizadas, com predomínio das generalizadas (Viani et al., 1995). Há uma prevalência elevada de crises febris, das ausências atípicas, das mioclonias e das tônico-clônica generalizadas. Desta forma, parece haver um padrão clínico, em relação aos tipos de crises mais freqüente nesta síndrome, o que poderia auxiliar na sua identificação e no seu diagnóstico. (Bower & Jeavons, 1967; Sugimoto et al., 1992; Matsumoto et al., 1992; Bourgeouis & Goutières, 1995; Viani et al., 1995; Dalla Bernardina et al., 1995; Guerrini et al., 1996; Laan et al., 1997a; Buoni et al., 1999)
As crises de ausência atípica são extremamente freqüentes na SA e caracterizam-se por perda total ou parcial do contato com o meio, queda do segmento cefálico e piscamento. Estas merecem destaque, pois freqüentemente apresentam-se como períodos de diminuição do contato com o meio e hipotonia com duração de dias a semanas (Sugimoto et al., 1992; Matsumoto et al., 1992; Laan et al., 1997a; Minassian et al., 1998), caracterizando o estado de mal de ausência atípica.
As crises de ausência atípica, assim como as crises mioclônicas, caracterizadas por abalos erráticos que acometem um ou vários segmentos corpóreos, são extremamente sutis podendo passar despercebidas, sendo reconhecidas através de estudos vídeo-eletrencefalográficos e poligráficos. A identificação e reconhecimento apropriado é essencial para a abordagem adequada com drogas anti-epilépticas.
IV. Aspectos Eletrencefalográficos
Boyd et al. (1988) descreveram três padrões que caracterizam a SA e que devido à sua especificidade permitem o diagnóstico precoce.
1. Padrões Eletrencefalográficos Sugestivos da SA
Os três padrões eletrencefalográficos descritos caracterizam-se por:
1) Surtos de atividade delta rítmico, de projeção generalizada, usualmente com predomínio frontal, de alta amplitude, com mais de 300µV com ou sem pequenas espículas superpostas;
2) Surtos de atividade teta ritmada, com mais de 100 mV, com projeção generalizada ou nas regiões posteriores, não relacionada à sonolência e;
3) Surtos de ondas agudas ou ondas de 4 a 6 Hz de projeção nos quadrantes posteriores. Estes últimos são freqüentemente ativados pelo fechamento palpebral, sendo freqüentemente assimétricos e podendo ocasionalmente se espraiar para as regiões temporais.
2. A possibilidade do diagnóstico precoce
As características do EEG sugestivas da SA não são vistas ao nascimento, mas aparecem gradativamente por volta dos 4 aos 9 meses (Boyd, 1997). O reconhecimento dos padrões eletrencefalográficos torna o diagnóstico mais fácil principalmente em idades mais precoces, mesmo antes que as crises tenham início ou que o fenótipo seja reconhecível (Boyd et al., 1988; Laan et al., 1997a).
. Variações do Fenótipo em Relação à IdadeEm idades extremas (lactente e idoso) o diagnóstico clínico precisa de considerações especiais devido aos aspectos evolutivos desta síndrome.
1. Características Clínicas
No lactente: O fenótipo nos lactentes é sutil com anormalidades inespecíficas, o que torna o reconhecimento da síndrome muito difícil antes dos 3-4 anos de idade. Aos seis meses de vida aparecem as dificuldades alimentares e o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor relacionado à hipotonia (Fryburg et al., 1991; Zori et al., 1992; Clayton-Smith, 1993; Buntinx et al., 1995). Por volta do primeiro aniversário, achados mais específicos se tornam evidentes como a microcefalia de instalação pós-natal, hipercinesia com movimentos em abalo e tremor, comportamento alegre com hiperatividade, crises epilépticas e distúrbios do sono (Zori et al., 1992).
A associação de hipopigmentação e distúrbios neurológicos (atraso de desenvolvimento e epilepsia) são pistas importantes para o diagnostico nesta faixa etária (Fryburg et al., 1991; Zori et al. 1992; Clayton-Smith, 1993; Buntinx et al., 1995). O quadro 5 ilustra as principais alterações descritas nos lactentes.
Quadro 5. Alterações mais freqüentes nos lactentes
(BARAITSER et al.,1987; ROBB et al., 1989; van LIERDE et al., 1990; FRYBURG et al., 1991; ZORI et al., 1992; CLAYTON-SMITH et al., 1993):
Manifestações Neurológicas:
- Microcefalia com instalação pós-natal
- Atraso de desenvolvimento sem perda de aquisições
- Linguagem mínima ou ausente
- Crises epilépticas
- Hipotonia com hiperreflexia e hipercinesia
- Alteração de pigmentação (da hipopigmentação ao albinismo oculocutâneo)
- Manifestações oftalmológicas (hipoplasia macular, estrabismo e nistagmo)
- Anomalias craniofaciais são sutis, exceto por protrusão da língua e braquicefalia
- Distúrbios alimentares
- Comportamento alegre
Na infância: As características clínicas da SA se tornam evidentes por volta dos 2o. ao 4o. ano de vida (Fryburg et al., 1991) persistindo pela infância e adolescência. Nesta fase para seu diagnóstico utiliza-se o Consenso para critérios Diagnósticos, anteriormente mencionado (Williams et al., 1995a).
No adulto: O adulto com SA pode apresentar quadro clínico caracterizado por traços faciais mais grosseiros (100%), escoliose torácica (71%), e pode haver restrição da marcha com uso de cadeiras de rodas (39%). Os episódios de riso são ainda observados no adulto (79%), porém com menor freqüência do que na criança (Laan et al., 1996). Não há limitações à longevidade, porém o idoso com SA pode apresentar maior incidência de problemas cardio-respiratórios do que na população em geral. Estes seriam decorrentes das contraturas e da cifoescoliose acentuada (Buntinx et al., 1995; Clayton-Smith, 1993; Sandanan et al., 1997).
2. Alterações da Epilepsia com a Idade
A idade de instalação ocorre, geralmente, na infância precoce, principalmente por volta dos 3 anos de idade (Sugimoto et al., 1992; Matsumoto et al., 1992; Dalla Bernardina et al., 1995; Casara et al., 1995; Viani et al., 1995; Minassian et al., 1998), embora a instalação mais tardia (por volta dos 5 anos) possa ocorrer (Laan et al., 1997a).
Parece haver, na maioria dos pacientes, um período de refratariedade e diversidade das crises epilépticas seguido da melhora ou controle das mesmas na infância tardia e adolescência (Clayton-Smith, 1993; Matsumoto et al., 1992; Viani et al., 1995).
3. Alterações do EEG com a Idade
A maior parte do conhecimento obtido sobre EEG vem de séries de pacientes pediátricos (Matsumoto et al., 1992; Sugimoto et al., 1992; Casara et al., 1995). Portanto, muito se sabe sobre o EEG na infância e muito pouco no adulto com SA.
Há, na maior parte das séries, assim como na nossa experiência pessoal, uma diminuição da freqüência dos padrões, que se tornam mais breves. Nesta fase, EEGs mais prolongados são necessários.
VI. Correlação entre Fenótipo e Grupos Genéticos Distintos
VIII. Diagnóstico Diferencial
Outras síndromes como a síndrome de Rett, a SPW, a encefalopatia crônica não evolutiva, a síndrome de Lennox-Gastaut (Dulac & N’Guyen, 1993), o autismo (FISHER, 1996) e a síndrome do retardo mental com talassemia ligada ao Cr X (ATR-X) (WILKIE et al., 1990; Ogle et al., 1994) podem mimetizar as características clinicas da SA, principalmente durante o período de lactente, quando o EEG pode ser extremamente útil para o diagnóstico diferencial (Laan et al., 1998a).
Baseando-se, exclusivamente, no EEG os principais diagnósticos diferenciais a serem feitos são a síndrome de West, no lactente e a síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Doose, na infância (Matsumoto et al., 1992). A síndrome do 4p- tem sido descrita como tendo características eletrencefalográficas similares às da SA, apesar do quadro clínico completamente distinto (S’GRO et al., 1995).
O EEG é particularmente útil no diagnóstico diferencial entre a SPW e a SA, em especial no primeiro ano de vida quando várias características clínicas podem se sobrepor como, por exemplo, a presença de albinismo oculocutâneo e hipopigmentação (CREEL et al., 1986; KIRKILIONIS et al., 1991; SAITOH et al., 1997; SPRITZ et al., 1997). O mesmo pode ocorrer nos estágios iniciais da síndrome de Rett (LAAN et al., 1998a).
IX. Tratamento
1. Terapia de Apoio
Sialorréia: após os 10 anos de idade, se não houver remissão espontânea, pode-se indicar um procedimento cirúrgico. O procedimento indicado foi descrito por VARMA et al. (1991), e conduzido com sucesso na última década (Henderson, 1993).
Estrabismo: a correção do estrabismo inclui a avaliação oftalmológica, a correção de possíveis déficits visuais e o uso de tampões. Ajustes cirúrgicos podem ser indicados (Williams et al., 1995b).
Albinismo e hipopigmentação: a hipersensibilidade ao sol torna importante a indicação de protetores solares (Williams et al., 1995b).
Escoliose: afeta principalmente os adolescentes e adultos, com indicação cirúrgica (Sandanan et al., 1997).
Comportamento: a orientação e a adequação dos pais pode resultar em melhora do desenvolvimento da criança (Summers et al., 1999). A modificação de comportamento pode levar alguns destes pacientes a ficarem independentes quanto à higiene diária e atividades da vida cotidiana, tais como a alimentação, vestir-se e atividades domésticas com alguma independência (Williams et al., 1995b).
Linguagem: existem técnicas especiais de motivação para o desenvolvimento da linguagem não-verbal (linguagem através de figuras ou gestos) nos pacientes menos afetados (Williams et al., 1995b).
Sono: o uso de sedativos tem sido postulado por alguns (Williams et al., 1995b).
Contraturas: a fisioterapia deve ser encorajada para ajudar na mobilidade das articulações e prevenir a hipertonia. A terapia ocupacional e hidroterapia podem ser usadas no manejo dos pacientes com a síndrome.
2. Tratamento das crises epilépticas
Laan et al. (1997a) têm indicado o valproato como a droga de escolha no tratamento da SA, isolada ou em associação com benzodiazepínico, independente do tipo de crise epiléptica apresentada. O fenobarbital também parece ser efetivo no tratamento das crises epilépticas na SA.
Estudo realizado no Reino Unido, através de um questionário enviado aos familiares, demonstrou que o valproato, o clonazepam e a lamotrigina como monoterapia ou em combinação foram as medicações mais eficazes no controle das crises e apresentaram menos efeitos colaterais no comportamento e nível de alerta do que a carbamazepina e a vigabatrina, que levaram a um aumento da freqüência e gravidade das crises, predominantemente mioclônicas e de ausência atípica (Kuenzle et al., 1998; PeruCca et al., 1998; Ruggieri & MCSHANE, 1998).
As alternativas terapêuticas para o tratamento do estado de mal na SA são o ACTH (Matsumoto et al., 1992), corticosteróides (Boyd et al. 1988; Bourgeouis & Goutières, 1995) e valproato em monoterapia com altas doses ou associado ao clonazepam (Laan et al., 1997a).
Outras opções que têm sido postulados para o tratamento da SA são o topiramato (FRANZ et al. 2001) e o piracetam (Guerrini et al., 1995; 1996; Genton et al.,1999; Obeso et al., 1988; Prazantelli & Nadi, 1996).
A maior parte dos estudos demonstra que pacientes sem deleção apresentam quadro clínico menos grave, o que facilitaria sua performance, entretanto dificultaria o seu diagnóstico (BOTTANI et al., 1994; BURGER et al., 1996; MONCLA et al., 1999b). Acredita-se que isto ocorra pela preservação de um maior contingente gênico que é a explicação mais provável e mais fácil, porém não a única.
Em relação à epilepsia, esta também parece ser mais grave nos pacientes com deleção do que nos demais grupos (Minassian et al.,1998; Valente et al, 2000).
O EEG, entretanto, parece ser um procedimento útil no auxílio ao diagnóstico, a despeito da ausencia de epilepsia ou de um fenótipo menos grave (Laan et al. 1997b; 1998b; Minassian et al., 1998; Moncla et al. 1999a; 199b).
VII. Diagnóstico
O diagnóstico da SA está, atualmente, embasado em uma tríade que engloba clínica, EEG e genética.
O diagnóstico da SA pode ser confirmado em 80% dos casos pelos estudos genéticos. Como o diagnóstico clínico é mais fácil entre 1 a 4 anos de idade (Fryburg et al., 1991; Magenis et al., 1990), as alterações eletrencefalográficas podem ser o primeiro sinal para uma avaliação diagnóstica (Boyd et al. 1988; 1997).
O EEG é particularmente importante para o diagnóstico em duas situações: nos pacientes com estudos genéticos negativos e no lactente.
O diagnóstico pré-natal da síndrome é possível com a análise do padrão de metilação do vilo coriônico ou amniocentese (CLAYTON-SMITH, 1991; Williams et al., 1995b).
As características clínicas recomendados seguem o Consenso para Critérios Diagnósticos (WILLIAMS et al., 1995a). Os exames genéticos para determinação da SA estão listados no quadro abaixo (Quadro 6).
Quadro 6. Testes Genéticos da Síndrome de Angelman
(WILLIAMS et al., 1995a; SMITH et al., 1995; 1997a; MALZAC et al., 1998)
A. Estudo de alta resolução com banda G mostrando deleção do cr15q11-13. Devido à possibilidade de falso-positivo e resultados negativos, este teste não deve ser utilizado isoladamente e deve ser confirmado pelo método de FISH, polimorfismo ou análise de metilação.
B. Fluorescence in situ hybridization (FISH) anormal indicando uma deleção de seqüências do DNA clonadas do 15 q11-q13 que estão incluídas na região de deleção da SA. O uso da sonda de FISH pericentromérica aumenta a capacidade de detectar translocações sutis.
C. Análise do polimorfismo do DNA mostrando ausência de alelos maternos no loci 15 q11-q13, resultando ou de uma deleção do Cr materno ou de dissomia uniparental.
D. Análise do padrão de metilação do DNA (i.e. somente padrão paterno) de seqüências de DNA clonadas do 15q11-q13 methylation-sensitive restriction endonucleases. Um padrão de metilação anormal em um indivíduo sem 15q11-q13 não representa um teste padrão isolado para o diagnóstico de DUP.
E. Análise da mutação do UBE3A para a detecção de mutações no E6-AP ubiqüitina-proteína ligase no Cr 15q11-13
