A síndrome de Prader-Willi foi descrita pelos endocrinologistas Prader, Labhart e Willi em 1952. Caracteriza-se por movimentos fetais diminuídos, hipotonia (falta de tônus muscular), hipogonadismo (gônadas pouco desenvolvidas), baixa estatura, mãos e pés pequenos e obesidade grave, que se estabelece na primeira infância devido a hiperfagia (ingestão de comida em excesso). Os afetados apresentam um marcante quadro obsessivo-compulsivo em relação à comida. É a mais freqüente causa genética de obesidade em humanos e sua prevalência é estimada em um afetado em 10-15 mil nascimentos. Na maioria dos casos da síndrome, o risco de recorrência (ter outro filho afetado) é muito pequeno (próximo a 1%).
A causa genética da síndrome de Prader-Willi é a ausência de expressão de alelos paternos da região 15q11-q13. Aproximadamente 70% dos pacientes têm uma deleção (perda) de origem paterna no segmento cromossômico 15q11-q13.
Quadro clínico
O diagnóstico clínico da síndrome de Prader-Willi é feito com base em um conjunto de critérios clínicos elaborado por Holm e colaboradores em 1993 e considerado consenso para a síndrome. A síndrome é caracterizada por hipotonia neonatal, ausência ou dificuldade de sucção, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotermia, hipogenitalismo. A hiperfagia começa na primeira infância (entre 1 e 6 anos de idade) e resulta em obesidade grave, o que marca a segunda fase da síndrome, caracterizada por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, baixa estatura, mãos e pés pequenos, retardo mental de grau variável (leve a moderado) e início do comportamento compulsivo em relação à alimentação. Pacientes com a síndrome de Prader-Willi podem mostrar um alto grau de irritabilidade e obstinação. Alguns afetados apresentam alto limiar para dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão, episódios violentos e comportamento social inadequado. A puberdade é tardia e incompleta.
O diagnóstico clínico da síndrome de Prader-Willi é feito com base em um conjunto de critérios clínicos elaborado por Holm e colaboradores em 1993 e considerado consenso para a síndrome. A síndrome é caracterizada por hipotonia neonatal, ausência ou dificuldade de sucção, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotermia, hipogenitalismo. A hiperfagia começa na primeira infância (entre 1 e 6 anos de idade) e resulta em obesidade grave, o que marca a segunda fase da síndrome, caracterizada por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, baixa estatura, mãos e pés pequenos, retardo mental de grau variável (leve a moderado) e início do comportamento compulsivo em relação à alimentação. Pacientes com a síndrome de Prader-Willi podem mostrar um alto grau de irritabilidade e obstinação. Alguns afetados apresentam alto limiar para dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão, episódios violentos e comportamento social inadequado. A puberdade é tardia e incompleta.
A hipopigmentação é um dos sinais clínicos que pode estar presente e está relacionada a um gene que, quando mutado, causa o albinismo oculocutâneo tipo II. Este gene não sofre imprinting e está localizado na porção distal de 15q11-q13, o que torna a hipopigmentação um sinal mais freqüentemente encontrado no grupo de pacientes com alterações cromossômicas, como deleção.
Embora muitas das manifestações clínicas da síndrome de Prader-Willi pareçam resultar de um hipotálamo deficiente em suas funções, nenhum defeito estrutural foi encontrado no cérebro. Portanto, essa deficiência deve ser funcional e sua natureza ainda permanece desconhecida.
A genética da síndrome
A região 15q11-q13 é caracterizada pela presença de genes cujo padrão de expressão é dependente de sua origem ser materna ou paterna. A ativação diferencial de genes dependendo do genitor do qual eles são herdados é conhecida como imprinting genômico. Nesse segmento 15q11-q13, existem genes transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado da mãe, que são inativos no cromossomo herdado do pai; e, similarmente, outros genes que são transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado do pai e inativos no cromossomo herdado da mãe. No caso de mutações nessa região, os fenótipos serão completamente diferentes dependendo da origem parental da mutação.
A região 15q11-q13 é caracterizada pela presença de genes cujo padrão de expressão é dependente de sua origem ser materna ou paterna. A ativação diferencial de genes dependendo do genitor do qual eles são herdados é conhecida como imprinting genômico. Nesse segmento 15q11-q13, existem genes transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado da mãe, que são inativos no cromossomo herdado do pai; e, similarmente, outros genes que são transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado do pai e inativos no cromossomo herdado da mãe. No caso de mutações nessa região, os fenótipos serão completamente diferentes dependendo da origem parental da mutação.
A síndrome de Prader-Willi é causada pela ausência de expressão de genes que são ativos apenas no cromossomo 15 de origem paterna. A falta de expressão desses genes pode ser causada por diferentes mecanismos genéticos:
- 70% dos afetados pela síndrome de Prader-Willi têm uma deleção (perda de material genético) de 4 Mb no cromossomo 15 de origem paterna. Em 95% das deleções de 15q11-13, dois tipos principais de rearranjos são encontrados: deleção tipo I e deleção tipo II. Essas deleções diferem quanto à localização de seus pontos de quebra proximais no cromossomo 15, tendo em comum o ponto de quebra distal. No restante das deleções (cerca de 5%), assim como nos casos de cromossomo marcador do tipo invdup(15) (cromossomo extra formado por uma seqüência do cromossomo 15 duplicada e invertida) e em algumas duplicações e triplicações de 15q11–q13, outros pontos de quebra ocorrem;
- 20 a 25% dos casos da síndrome de Prader-Willi têm como causa a dissomia uniparental materna do cromossomo 15 (UPD15 materna: existem dois cromossomos 15 íntegros, mas os dois foram herdados da mãe), o que leva à ausência de alelos paternos;
- aproximadamente 5% dos afetados têm translocações ou outras anomalias estruturais do cromossomo 15, que resultam em deleção paterna ou UPD15 materna;
- 1 a 5% dos pacientes têm mutações em um segmento genômico chamado de centro de imprinting (região que controla o processo de imprinting em 15q11-q13), resultando em um padrão de expressão gênica anormal. Estes afetados têm herança biparental do 15, mas exibem alterações no padrão de metilação (modificação funcional do DNA que se dá pela adição de um grupo químico metil) e de expressão gênica da região: o cromossomo 15 paterno está presente, mas seus genes não se expressam.
A ausência de pacientes com mutações em um único gene da região sugere que a síndrome de Prader-Willi seja uma síndrome de genes contíguos causada pela perda de função de dois ou mais genes com expressão exclusivamente paterna.
Correlações entre o quadro clínico e a etiologia da síndrome
Comparações entre pacientes com deleções e pacientes com dissomia uniparental materna indicam que a hipopigmentação é aparentemente mais freqüente nos casos de deleção, assim como os pacientes com deleções são mais propensos a apresentar convulsões, enquanto que, nos indivíduos com dissomia uniparental materna, a idade materna aumentada e a baixa estatura ao nascer são mais freqüentes. Outros estudos também indicam que os pacientes com dissomia uniparental são mais suscetíveis ao desenvolvimento de doenças psiquiátricas e apresentam mais freqüentemente um alto limiar para dor e distúrbios do sono.
Comparações entre pacientes com deleções e pacientes com dissomia uniparental materna indicam que a hipopigmentação é aparentemente mais freqüente nos casos de deleção, assim como os pacientes com deleções são mais propensos a apresentar convulsões, enquanto que, nos indivíduos com dissomia uniparental materna, a idade materna aumentada e a baixa estatura ao nascer são mais freqüentes. Outros estudos também indicam que os pacientes com dissomia uniparental são mais suscetíveis ao desenvolvimento de doenças psiquiátricas e apresentam mais freqüentemente um alto limiar para dor e distúrbios do sono.
Exames genéticos
Na região 15q11-q13, podem ser detectados padrões diferenciais de metilação de DNA entre indivíduos normais, pacientes afetados pela síndrome de Prader-Willi e pacientes afetados pela síndrome de Angelman. A análise do padrão de metilação do exon 1 do gene SNURF-SNRPN (exons são os segmentos ou partes da seqüência codificadora de um gene), mapeado na região, é o melhor teste para o diagnóstico das síndromes de Prader-Willi e de Angelman. Essa análise de metilação é feita com DNA genômico do paciente.
Na região 15q11-q13, podem ser detectados padrões diferenciais de metilação de DNA entre indivíduos normais, pacientes afetados pela síndrome de Prader-Willi e pacientes afetados pela síndrome de Angelman. A análise do padrão de metilação do exon 1 do gene SNURF-SNRPN (exons são os segmentos ou partes da seqüência codificadora de um gene), mapeado na região, é o melhor teste para o diagnóstico das síndromes de Prader-Willi e de Angelman. Essa análise de metilação é feita com DNA genômico do paciente.
Após o diagnóstico, é necessário determinar qual mecanismo genético deu origem à síndrome naquele paciente (deleção paterna, dissomia uniparental ou alteração no centro de imprinting). Essa informação é fundamental para o aconselhamento genético da família. A análise de DNA do afetado e de seus pais utilizando marcadores de microssatélites permite realizar essa distinção entre os diferentes mecanismos genéticos. Em geral, são utilizados três marcadores mapeados dentro da região crítica 15q11-q13 e, no mínimo, um outro marcador fora desta região.
Aconselhamento genético
O aconselhamento genético para a síndrome de Prader-Willi é complexo porque depende do tipo de alteração do afetado. Na maioria dos casos, os pacientes têm deleções em 15q11-q13 e o risco de recorrência é baixo (próximo a 1%). No caso dos pacientes que apresentam dissomia uniparental o risco também é baixo.
O aconselhamento genético para a síndrome de Prader-Willi é complexo porque depende do tipo de alteração do afetado. Na maioria dos casos, os pacientes têm deleções em 15q11-q13 e o risco de recorrência é baixo (próximo a 1%). No caso dos pacientes que apresentam dissomia uniparental o risco também é baixo.
Se a causa do fenótipo é uma alteração no centro de imprinting, torna-se necessário verificar se é uma deleção essa alteração. No grupo de afetados com deleção do centro de imprinting existem casos nos quais a microdeleção foi herdada e nessas famílias o risco de recorrência é de até 50%. Nas deleções no centro de imprinting que não foram herdadas, o risco de recorrência é baixo (1%).
Também existem aproximadamente 5% de afetados pela síndrome de Prader-Willi sem anormalidades citogenéticas ou moleculares detectáveis, para os quais o mecanismo genético de manifestação é desconhecido, o que torna o aconselhamento genético difícil.
Vários rearranjos cromossômicos envolvendo o cromossomo 15 foram descritos em pacientes com síndrome de Prader-Willi, por isso torna-se necessário o estudo do cariótipo de todos os pacientes.
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