Relação entre a Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman

A Síndrome de Prader-Willi (SPW) tem um fenótipo clínico caracterizado por hipotonia neonatal e retardo de desenvolvimento, seguido por desenvolvimento pós-natal de polifagia com subseqüente obesidade, baixa estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, e leve a moderado retardo mental. A Síndrome de Angelman (SA; também conhecida como a síndrome do “Marionete Feliz”) está associada com sintomas e sinais extra-piramidais (movimentos abruptos, marcha irregular com a parte superior do braço inflexível), hiperatividade, acessos, retardo mental severo com ausência de fala verbal e paroxismos de risos inapropriados. A SPW e a SA cada uma ocorre em uma freqüência de cerca de 1/10.000 a 1/20.000 nascidos. A razão pela qual elas são discutidas juntas é que ambas síndromes são mais frequentemente causadas por microdeleções na região cromossômica 15q11-q13 que é sujeita a impressão genômica.
A SPW e SA são associadas com deficiências do cromossomo 15 paterno e materno, respectivamente. As deficiências são causadas por microdeleções (~75 % de casos de SPW ou SA), por dissomia uniparental (25 % de SPW e 2 % de SA) ou por mutações na impressão genômica. Por causa da impressão genômica, há expressão monoalélica diferencial de genes nos cromossomos homólogos 15 paterno e materno, e assim as microdeleções resultam em completa deficiência de expressão de genes críticos. Os genes para SPW não foram identificados ainda, que provavelmente origina de deficiências múltiplas (síndrome de genes contíguos). Por outro lado, aproximadamente 20% dos pacientes com a SA não mostram microdeleções cromossômicas, dissomia uniparental ou mutação na impressão genômica. Recentemente, mostrou-se que estes pacientes apresentam mutação no gene que codifica para uma ligase proteína-ubiquitina (UBE3A) que está envolvida na via de degradação de proteínas dependente de ubiquitinização e sofre impressão genômica cérebro-específica.
O sequenciamento genômico da região do gene SNRPN, depois do tratamento com bissulfito de sódio, revelou que >96 % de todos dinucleotídeos CpG são metilados no cromossoma materno. Esta informação foi utilizada para desenvolver o método de PCR específico para amplificação das cópias metilada e não metilada do exon a do gene SNRPN, para diagnóstico da SPW e SA que é usado rotineiramente no GENE - Núcleo de Genética Médica.
Para estabelecimento do diagnóstico molecular para SPW/SA, no GENE, a M-PCR é usada conjuntamente com outra técnica baseada na perda de heterozigosidade para três marcadores genéticos de 15q11-q13  (D15S11, D15S113 e GABR b 3), pois a maioria dos indivíduos afetados para a SPW e a SA tem deleção ou dissomia uniparental desta região. No caso da dissomia uniparental, o paciente apresentará dois cromossomos com o mesmo alelo (isodissomia paterna ou materna) ou dois cromossomos com os dois alelos diferentes (heterodissomia paterna ou materna).
Os critérios para estabelecimento de diagnóstico molecular no GENE são: para a Síndrome de Angelman, a ausência da banda materna na M-PCR e homozigose para os três loci analisados na PCR multiplex (deleção ou isodissomia paterna) ou heterozigose para pelo menos um locus  (heterodissomia paterna). Para Síndrome de Prader-Willi consideramos evidência diagnostica a M-PCR mostrando ausência da banda paterna e homozigose para os três loci analisados na PCR multiplex (deleção ou isodissomia materna) ou heterozigose para pelo menos um locus (heterodissomia materna). Ou alternativamente, a ausência da banda paterna na M-PCR, com homozigose para o locus D15S11 e heterozigose para os demais, também pode ser interpretada como microdeleção. Deste modo é possível diagnosticar praticamente todos os indivíduos afetados por SPW  (deleções da PAR, DUP ou deleções no CI). Dentre os indivíduos afetados pela SA seria possível diagnosticar cerca de 79 % (deleções da PAR, DUP e deleções no CI),  deixando de detectar os pacientes com mutação em um gene ou microdeleções fora das regiões cobertas por estes marcadores genéticos.

Síndrome de Treacher Collins

A Genética atual tem visto o seu campo de ação ampliado: cerca de 30% das admissões em Pediatria e cerca de 10% das admissões de adultos em hospitais. Isto deve-se a vários fatores, principalmente à melhoria das condições de saúde que, favorecendo a sobrevida de indivíduos com algumas síndromes, tornam visíveis algumas doenças genéticas.

A incidência de indivíduos com defeitos congênitos é alta: 14% dos recém-nascidos tem um defeito congênito leve único, não valorizável, e 0,8 % tem dois defeitos. O aumento da incidência relativa das anomalias de ordem genética têm algumas causas: existe hoje maior acesso ao diagnóstico; maior capacidade de diagnóstico (mais especialistas e mais meios); a seleção natural deixa de ser operativa desde que crianças doentes que antes morriam cedo atingem hoje a idade da procriação.

A síndrome de Treacher Collins é a mais comum, dentre as síndromes com disostose mandíbulo-facial.

As Malformações Congênitas (do latim CONGENITUS = nascido com) Humanas, podem ser estruturais; funcionais; metabólicas; comportamentais e hereditárias.

A anomalia trata-se de uma anormalidade estrutural de qualquer tipo (não incluidas as variantes anatômicas) que pode estar presente ao nascimento.

Geralmente as causas das anomalias congênitas não possuem um único agente etiológico, mas sim a combinação de fatores hereditários com fatores ambientais

sendo então chamada de HERANÇA MULTIFATORIAL. São de causas desconhecidas 50 a 60% das anomalias congênitas!

A Disostose Mandibulo-facial é uma ANOMALIA CONGÊNITA CRANIO-FACIAL de caráter AUTOSSÔMICO DOMINANTE (homens e mulheres são afetados igualmente) com EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL e PENETRÂNCIA INCOMPLETA. Isto significa que basta um dos pais possuir o gene para que a carga genética da síndrome seja transmitida à prole, porém esta pode não apresentar os sinais clínicos da disostose mandibulo-facial, ou se o fizer, em intensidade diferente da dos pais.

Esta é uma síndrome aonde 60% dos casos são mutações novas, sem nenhum relato prévio na família. Apresenta ainda um GENE DE EFEITO LETAL, causando aborto espontâneos e natimortos. Há prevalência estatística da síndrome quando o gene herdado é materno.

Sua patogenia é explicada através do resultado de um retardamento ou falta de diferenciação do mesoderma da maxila e mandíbula os quais apresentam-se hipoplástísicos resultando em alterações como: macrostomia, palato fundo as vezes fissurado, posição anormal e má oclusão dos dentes.

Tem-se elucidado a patogênese da disostose mandíbulo-facial baseada na morte das cristas neurais criando um espaço no desenvolvimento das orelhas e um escasso ectomesênquima no primeiro e segundo arcos branquiais.

DESCRIÇÃO

O termo disostose mandíbulo-facial faz referência a uma anomalia que pode ser encontrada isolada ou associada a outras alterações, resultando em várias síndromes de má formações e que tem envolvimento simétrico facial bilateral.

A síndrome de Treacher Collins caracteriza-se por uma má formação de defeitos intimamente relacionados com o crânio e face, obedecendo padrão hereditário, de transmissão dominante.

Histórico

O primeiro caso foi descrito por Thomson, em 1846;Berry fez a primeira referencia bibliográfica das fissuras faciais que envolvem o 1 e o 2 arcos branquiais, em 1889;Treacher Collins descreveu os componentes essenciais da síndrome em 1900. Franceschetti, Zwahlen e Klein mostraram características de herança familiar na síndrome e cunham o termo  DISOSTOSE MANDIBULO-FACIAL (1944/1949). Em 1973, Paul Tessier classificou como a combinação de 03 fissuras raras na face.

Comentário:

A grande variabilidade da expressão desse gene responsável pelas diferenças em relação ao quadro clínico, levou a interpretações errôneas em alguns casos, os quais foram descritos como entidades diferentes. Cabe a Franceschetti o mérito de haver chamado a atenção para estas variações fenotípicas da doença.

Existem  autores que classifiquem Treacher Collins e Franceschetti como síndromes distintas, pois suas características são praticamente as mesmas, e a diferença se dá no pavilhão auditivo, que na síndrome de Treacher Collins e obstruído ( orelha mal formada) e na Franceschetti há orelha, mas há problemas quanto a condução do som.

Caracteristicas CLINICAS (VARIAVEIS)

·        Hipoplasia (pouco desenvolvimento)  da região malar + ou - na fenda do osso zigomático

·        Agenesia ou falta de fusão do arco zigomático (ossos do rosto depressivos)

·        Mal formação dos pavilhões auriculares (microtia)

·        Atresia do conduto auditivo externo (hipoacusia)

·        Surdes de condução (ausência no canal auditivo externo ou defeito do ossiculo)

·        Coloboma da pálpebra inferior

·        Ausência parcial ou completa dos cílios nas pálpebras inferiores

·        Posição antimongolóide das fendas palpebrais

·        nariz com dorso largo e sem ângulo naso-forntal

·        Proeminência da ponte nasal

·        Altura facial anterior aumentada

·        APRESENTAM DESENVOLVIMENTO MENTAL NORMAL

ASPECTOS ORAIS

·        hipoplasia mandibular, principalmente de ramo, côndilo e processo coronóide 

·        maxila atrésica com palato ogival - 30% dos casos com FENDA PALATINA

·        -Incompetência funcional do palato mole,

·        mordida aberta anterior

·        Cavidade oral e passagem do ar pequenos , mas a língua tem tamanho normal

·        Agenesia ou hipoplasia dos seios paranasais

·        Mento recuado/ boca inclinada para baixo.

Manifestações pouco freqüentes

·        Hipoplasia da faringe;

·        Coloboma da pálpebra superior;

·        Microftalmia

·        Macrostomia ou Microstomia (largura normal da boca) uni ou bilateral.

·        Atresia das coanas;

·        Fístulas em fundo de saco e apêndices cutâneos entre o pavilhão auricular e o ângulo da boca;

·        Agenesia da parótida;

·        Cardiopatia congênita,

·        presença de cabelos na parte externa das faces

·        Foram descritos somente 5% de casos de oligofrenia.

Evolução

Estes pacientes apresentam às vezes dificuldades respiratórias nos primeiros meses de vida, causadas pela exigüidade das vias aéreas; a traqueostomia temporária está indicada em alguns casos. A intubação costuma estar dificultada pelas vias aéreas muito estreitas. A grande maioria destes pacientes apresenta inteligência normal, de modo que o diagnóstico precoce da surdez e a correção da mesma pela cirurgia ou através dos aparelhos de audição, quando possível, se reveste de grande importância para o desenvolvimento da criança

O crescimento dos ossos da face durante a primeira e segunda infância resulta em certa melhora das condições estéticas, as quais melhoram mais ainda com a cirurgia plástica.

PROBLEMAS E APARELHOS CORRETIVOS

        Problemas respiratórios são os mais freqüentes, principalmente em bebês e crianças, esses problemas são agravados quando há resfriados e infecções. Isto pode ser explicado pelo fato do palato ser alto e as passagens nasais muito pequenas.Esse problema pode ser sanado com a traqueostomia ou por um aparelho que leva o ar do nariz aos pulmões ( CPAP).

        Os problemas dentais também são freqüentes pois a cavidade bucal e pequena e os dentes ficam apinhados e pode haver mordida incorreta, que são sanados com aparelhos ortodônticos.

        Os problemas auditivos , causados pela ma formação das orelhas e canal auditivo são solucionados por aparelhos de audição.

TRATAMENTO

O tratamento se inicia desde o nascimento, orientando a família quanto as particularidades da anomalia e os cuidados, que serão muitos, necessários ao longo da vida da criança.

Se o recém nascido for portador de fenda palatina, esta deve ser encarada segundo protocolos modernos de tratamento, sendo com o uso imediato de ortopedia funcional dos maxilares prorrogando ao máximo o procedimento cirúrgico de fechamento da fenda até o início da alfabetização.

Mesmo que não haja fenda, a ortopedia dos maxilares sendo sucedida pela ortodontia fixa previne ou minimiza grandemente as deformidades dento-faciais características da disostose mandibulo-facial.

O problema mandibular deve ser encarado como se o paciente fosse portador de microssomia craniofacial, seguindo-se assim o protocolo para distração mandibular, sendo uma das grandes indicações de distração mandibular bilateral quando da erupção dos primeiros molares permanentes.

O tratamento dos tecidos firmes e moles da face podem requer um número de intervenções cirúrgicas, a primeira sendo a correção do coloboma de pálpebra nos primeiros anos de vida (dependendo da severidade). O próximo passo, é a reconstrução da órbita com enxertos de ossos da calvária (região superior do crânio) e correção do deslocamento lateral canthal (correção da órbita ocular). Já a reconstrução da orelha se faz dos 5 aos 7 anos de idade. A correção da parte inferior da face e mandíbula , envolvendo uma íntima coordenação entre o cirurgião craniofacial e o odontopediatra /ortodentista, com intervenção ortodôntica no começo da erupção dos dentes permanentes do paciente. Depois que os dentes estão alinhados em seus eixos (ou mais próximo possível) o tratamento da face inferior, agora envolve cirurgia ortognática para reposicionar a mandíbula e a maxila, geralmente feito quando o paciente tem 10 anos de idade. Isto pode ser um ou dois procedimentos. O procedimento combinado envolve rotação do segmento do meio facial ao redor de um eixo transverso no ângulo fronto nasal (para hipoplasia maxilar severa) e alargando o ramo mandibular. Para casos menos severos é usado a técnica de osteotomia  tipo Le Fort I para abaixar tuberosidade maxilares com o procedimento de alargamento do ramo para a mandíbula. A medida que a face da criança continua a crescer, procedimentos adicionais podem ser requeridos para corrigir qualquer deformidade no desenvolvimento.

        Procedimentos complementares como enxertos de cartilagem da costela no zigomático, encerramento da macrostomia, e genioplastias secundárias são representados de acordo com os casos individuais. Um regime de tratamento bem planejado podem produzir excelentes resultados finalizando em uma restauração completa de forma e função, por conseguinte, permitindo que o paciente se adapte a uma maneira “normal” de vida.

Cirurgia Canthal

Muitas deformidades congênitas e adquiridas são associadas com deslocamento Canthal medial e lateral. Pacientes com telecanto, epicanto, hipertelorismo, síndome de Down, disostoses craniofacial e deformidades adquiridas, todas podem ter deformidades Canthal.

        Avaliação da posição e forma do área Canthal é uma necessidade no planejamento de um cirurgião de órbita.

        O contorno e posição do Canthi. São componentes importantes no balanço estético e simétrico da face.

        Cirurgia Canthal consiste essencialmente em reposicionar o tendão Canthal para a posição desejada e segurando-o no osso. Isto parece ser um simples procedimento, entretanto, devido a complexidade anatômica da área Canthal medial e da dificuldade de obter contorno normal simétrico do tecido mole, este procedimento não é nem tão fácil, nem tão previsível do que parece ser. Atenção para a técnica cirúrgica, tensão e contorno do tecido mole, posição e mobilização do osso e curativo do tendão no osso.

        Todos são importantes para um resultado final definitivo da cirurgia Canthal.

PACIENTES OBSERVADOS

DIANA -> 3 anos

Diagnóstico -> síndrome Treacher Collins

Sinais Clínicos -> pavilhão auricular fechado, retrognatia, não tem comprometimento intelectual, micrognatia, audição deficiente , Coloboma na pálpebra inferior

ANDERSON -> 11 anos

Diagnostico -> Franceschetti

Sinais Clínicos -> micrognatia, coloboma da pálpebra inferior, mordida aberta anterior, posição antimongoloide das fendas palpebrais,hipoplasia da região malar próxima a fenda do osso zigomático, surdes de condução .

Síndrome do X Frágil

Síndrome do X Frágil

            O ponto frágil do cromossomo X foi descrito em 1969 pelo Dr. Herbert Lubs, quem o descobriu em uma família com dois irmãos com atraso mental.

            Nos finais da década de 70, esta condição foi denominada pelo Dr. Grant Sutherland da forma como hoje é conhecida. Enquanto que as primeiras publicações médicas a esse respeito, apareceram no final dos anos 70, foi nos últimos dez anos que esta síndrome chamou a atenção da comunidade científica.

Em maio de 1991 se obteve a seqüência do gen responsável por esta doença que foi chamado FMR-1 (Fragile X Mental retardation 1 Gene (Verkerk, et al, 1991).

Sítio Frágil

Em células cultivadas de alguns indivíduos existem sítios específicos nos cromossomos que apresentam uma falha de coloração, tendo um aspecto de constrição. Esses sítios foram denominados sítios frágeis. Eles parecem ser locais nos cromossomos suscetíveis a quebras cromossômicas. Estão presentes nas preparações normais, tendo que ser evidenciados alterando o meio no qual as células estão sendo cultivadas.

Existem 17 sítios frágeis mapeados no genoma humano que ocorrem em metáfases exatamente nos mesmos pontos em qualquer individuo. O grupo mais comum de sítios frágeis é induzido por um  meio de cultura pobre em ácido fólico, e portanto são chamados sítios sensíveis ao folato, são herdados como caracteres mendelianos codominantes, indicando uma seqüência de DNA única no sítio frágil.

Muito embora se suponha que os sítios frágeis sejam locais de quebra cromossômica, até agora só um distúrbio humano, a síndrome do X frágil, foi associado à ocorrência de um sítio frágil.

Freqüência

Segundo as estatísticas de diversos autores, somente na Argentina o número de pessoas afetadas é de 1.200.000, cifra certamente surpreendente, e que inclui todas as formas e causas do retardo mental. Deste total, segundo o ilustre geneticista inglês, Dr. Leonel Penrose, ao redor de 300.000 pessoas padeceriam a Síndrome do X Frágil.

            Define-se a síndrome do X frágil (SXF) como uma condição genética hereditária, devido à presença de uma alteração molecular ou quebra no ponto q27,3 ou q28 do cromossomo X, a qual associa-se a problemas de conduta e aprendizagem e de diversos graus de atraso mental.

            Afeta 1 em cada 660 homens, enquanto que sua incidência é de 1 de cada 2.500 mulheres. Esta diferença deve-se ao fato de que os homens têm apenas um cromossomo X, podendo este ter, neste caso, o ponto frágil. Ao contrário, as mulheres têm dois cromossomos X e um deles é normal, podendo desta forma substituir a função do cromossomo alterado.

            Bases Moleculares

            A alteração fundamental desta síndrome a nível molecular se dá no gene FMR1 que se encontra danificado estruturalmente. A mutação consiste em um maior número de repetições de uma seqüência de ADN, com relação aos indivíduos normais, que apresentam de 6 a 54 cópias. Nos portadores desta alteração, esta seqüência se repete de 55 a 230 vezes, e nas pessoas afetadas se amplia em 4000 cópias.

O resultado da completa mutação, é o desaparecimento do gene, com a conseqüente ausência do seu produto protéico (FMRP). Esta proteína se apresenta em muitos tecidos e em maior abundância no citoplasma dos neurônios. Ela é de vital importância ao nível da sinapse, que é o lugar de contato dos neurônios, porque regula a síntese de proteínas, importantes para a função dendrítica.

Sendo as dendrites e suas prolongações as regiões neuronais de contato sináptico por excelência, não é difícil compreender porque uma alteração neste nível seja, em grande parte, a causa do atraso mental que sofrem os indivíduos afetados pela SXF.

Características Clínicas

            Os sintomas que costumam estar presentes no homem, são diferentes na mulher.

            Freqüência da síndrome no homem: 1 de cada 660 nascimentos. Os sintomas no homem são:

Região frontal algo protuberante.

Rosto alongado

Orelhas aumentadas, freqüentemente com implantação baixa.

 Palato ogival

Leve prognatismo (projeção da mandíbula para a frente)

Macroorquidismo (aumento do tamanho testicular), em 80% dos casos.

Disfunção na fala, ecolalia (repetição relativamente automática de frases ou palavras dirigidas ao doente), perseveração (continuação e repetição involuntária de uma resposta de conduta depois de começada), gaguejo e, às vezes, explosões em que criam frases curtas.

Conduta que vai de amigável a violenta.

Costumam apresentar autismo infantil. Padrão de personalidade passivo-retraído muito grave que se evidencia na primeira infância e se caracteriza por mutismo, indiferença interpessoal e atos repetidos sem sentido.

Pobre contato ocular (vista perdida).

Onicofagia (roem unhas), em muitos casos desde uma idade muito precoce.

Hipotonia (falta de tônus muscular). Às vezes, é o sintoma que leva à consulta inicial. Quer dizer que a criança não tem força para manter-se sentada ou pôr-se de pé, outras vezes tem dificuldade para mamar no peito ou para sugar a mamadeira.

Atraso intelectual de leve a profundo.

Convulsos (20%). Quando são tratadas cronicamente com anticonvulsivos, costumam sofrer um impacto na neuroquímica do cérebro, já que os anticonvulsivos diminuem o valor sérico do ácido fólico, com conseqüente agravamento do quadro.

Características mais Comuns no Quadro Clínico da Síndrome X Frágil

Retraso intelectual de leve a profundo.

Hipotonia.

Macro-orquidismo, ou aumento do volume testicular.

Implantação baixa das orelhas.

Retraso na aparição da fala.

Problemas de atenção e conduta.

A Síndrome do X Frágil na mulher

É freqüente encontrar crianças do sexo feminino com esta síndrome que são clinicamente normais, sendo geralmente a causa da consulta, as dificuldades na aprendizagem ou na conduta.

Neste sentido, devemos ter presente que a mulher que tem 4% ou menos das células afetadas, costuma ter coeficiente intelectual normal. Por outro lado, as crianças de sexo feminino, na sua maioria são assintomáticas. Além disso, estatisticamente só um terço delas apresentam um moderado atraso mental.

No caso de crianças do sexo feminino é importante levar em conta a Síndrome do X Frágil não só como fator de alterações da conduta da aprendizagem, mas também, para fazer um correto assessoramento genético.

O diagnóstico

Sabendo quais são as suas características clínicas, e o que é SFX, podemos ter uma aceitável orientação, para formar um diagnóstico.

Os motivos da consulta podem ser vários e não somente os relacionados com alterações do coeficiente intelectual.

Um dos problemas que o medico enfrenta é o de encontrar-se com os pais que trazem a seu filho para consulta, com problemas de atenção, problemas de conduta, hipercinesia ou falta de tônus muscular. A pergunta que fazem ao médico, e que é motivo da preocupação, é saber o que tem o seu filho e qual é o seu prognóstico.

Freqüentemente a resposta é que a criança está amadurecendo bem; tudo é questão de tempo. Enquanto isso, a criança costuma a ser medicada, recebe apoio psicológico ou algum tipo de estimulação, mas o tempo passa e a criança não melhora. O pior é que, além de uma falta de progresso, os pais se deparam com o fato de que verdadeiramente não sabem o diagnóstico de seu filho. Isto se soma à justificada angustia familiar.

Com o decorrer do tempo se nota déficit intelectual, sobretudo com o ingresso a escola. Esta situação torna-se cada vez mais grave e torna-se crônica, gerando uma conduta familiar, com um grande sentimento de frustração.

Mas as situa coes costumam ser cada vez mais confusas. Algumas vezes, soma-se o fato de que a criança tem alguma má-formação ou nasceu de um parto que, por alguma dificuldade, exigiu o uso de fórceps.

Em outras oportunidades, o paciente sofreu de um determinado grau de anoxia (falta de oxigênio ou ficou azul) ao nascer, ou nasceu envolto no cordão umbilical. Sem dúvida, as lesões produzidas por anoxia ou por traumatismos mecânicos podem ter um papel importante, e até mesmo decisivo, no atraso da maturação que a criança apresenta. No entanto, estes problemas no parto podem ser conseqüência do estado do feto antes do nascimento, e não a causa dos problemas que originam a consulta.

Por último, devemos mencionar que em muitas ocasiões as crianças são tratadas com anti-epiléticos. Estes são usados como tratamento da doença original, que não é. Além disso, se a criança tem um cromossomo X frágil, os anti convulsivos pioram o quadro poque diminuem os níveis de acido fólico; é por isso que, na duvida, é conveniente fazer um estudo cromossômico para descartar a fragilidade do cromossomo X.

Para evitar essas situações devemos ter em conta que fazer o diagnóstico o quanto antes, é de crucial importância. Este deve ser clinico e citológico. Muitas dessas crianças têm boas possibilidades terapêuticas, mas o seu futuro depende do diagnostico correto.

Critério diagnóstico

Começo antes dos 30 meses

Falta progressiva de resposta às pessoas

Déficit importante no desenvolvimento da fala

Se a falta está presente, aparecem características particulares como ecolalia e linguagem metafórica

Respostas incoerentes a diferentes aspectos do meio ambiente: resistência às mudanças ou apego a objetos animados e inanimados

Não há alucinações ou incoerência.

Devemos levar em conta que nos casos em que são encontradas algumas características descritas na historia clinica, é necessário um exame cromossômico. Isso permitirá descartar ou confirmar a presença de um cromossomo X Frágil.

Também pode ocorrer que a apresentação clínica seja compatível com a SXF mas seu cariótipo, ou seja o resultado do estudo cromossômico, seja normal. Neste caso deve ser feito um estudo de biologia molecular que deverá esclarecer a dúvida. Desta maneira, um cariótipo normal não é suficiente para descartar uma SXF e, frente a dúvida, se faz um exame molecular.

Em primeiro lugar, o motivo pelo qual se realiza o exame cromossômico, deve-se a que o quadro clínico poderia estar vinculado a outro tipo de alterações cromossômicas que só podem ser detectadas em exames destas características.

Para completar o diagnostico, é importante realizar um exame de neurotransmissores com o objetivo de saber que tipo de alteração bioquímica deve ser corrigida.

Tratamento

Há mais de 15 anos o Dr. Le June utilizou o ácido fólico para tentar reverter a síndrome. Está prática baseou-se no fato de que o ponto frágil é dependente do ácido fólico. Isto significa que em presença desta substancia era possível observar in vitro, que baixava a percentagem de células com o ponto frágil.

Acreditou-se que também era possível reverter alguns aspectos do quadro clinico, mas isto não ocorreu. O que se conseguiu nesta experiência foi diminuir a percentagem de pontos frágeis visíveis no microscópio óptico.

Na atualidade, as possibilidades terapêuticas destes pacientes mudaram de uma maneira substancial. Focalizando o problema adequadamente, aparecem mudanças de intelecto, na expressão e na atenção. Na maioria dos pacientes, esta melhoria se nota em poucos meses. Parecem mais adultos, falam melhor e prestam mais atenção, sentem-se partícipes e não só um apêndice do grupo familiar. Por outro lado,  a família e os amigos, ao observarem sua melhoria agem de forma normal, e isto faz com que eles se sintam muito melhor. Ao contrário da atitude anterior que, sem perceberem em muitos os casos, deixavam-o de lado.

Baseado nas experiências anteriores e nas próprias pesquisas. O Dr. Herman Bleiweiss começou a utilizar neurotransmissors no tratamento.

Foi no Congresso de Psiquiatria de 1989, realizado na Grécia, que apresentou este novo tratamento.

HANSENÍASE

           O bacilo de Hansen também conhecido com lepra, é uma doença infecto-contagiosa conhecida desde os primordeos (primeiros tempos). Conhecida pelos gregos 500 anos a.C. e denominada hanseníase com o intuíto de retirar do doente e de sua familia o estigma da palavra lepra, eivado de tradições e crendices de muitos séculos. Existem três tipos:

1) Tipos lepromatoso: com o aparecimento de másculas sobre a pele e nódulos infiltrados de tecido sudcutâneo nos quais pulula o bacilo de Hansen.

2) Tipo tuberculóide : também caracterizado por másculas e infiltrações e onde se põe em evidência o grão lúpico por vitropressão ma s cujas lesões não encerram bacilos.

3) Tipo hanseníase nervosa: caracteriza por neurites e polineurites acarretada de atrofias musculares e ulcerassões, mas as lesões cutâneas assumem menor importancia que as formas prescendentes.

Em geral, os sintomas da hanseníase são:

-manchas, nódulos  e alterações da sensibilidade térmica e dolorosa no local. Pequenas atrofias musculares e corrimentos nasais, podendo acompanhar os demais simtomas como: mutilações e preconceitos e descrições.

HANSENÍASE

            A hanseníase é uma doença infecciosa provocada por um bacilo álcool-ácido-resistente, descoberto pelo médico e botânico norueguês Armauer Gerhard Henrvk Hansen (1841-1912), em 1874. Pelo simples exame a fresco, Hansen demonstrou, nas chamadas células leprosas de Virchow, encontráveis nos nódulos cutâneos da doença, a presença de bastonetes agentes da infecção. Abraão Rotberg (1912), no Brasil, propôs em 1967 a designação hanseníase, em substituição a lepra e morféia, altamente estigmatisantes. O Brasil infelizmente, é o segundo país do mundo em número de pessoas atingidas pela hanseníase, só superado pela Índia, que tem registrado mais de um milhão de casos. Para erradicar a doença, o Ministério da Saúde, já em 1976, proibiu o termo lepra como sinônimo da hanseníase, embora não tenha conseguido sucesso no combate  de preconceito que envolve a doença. Agora o Conselho Nacional de Saúde atendendo à reivindicação das Organizações Não-Governamentais ligadas ao assunto, criou o projeto 2000, que utiliza os meios de comunicação para melhor informar à sociedade. O bacilo mycrobacterium leprae ataca a pele e os nervos. Mas o curioso é que 90% da humanidade tem imunidade natural contra a hanseníase. A doença não mata e só se agrava e se espalha caso não se procure logo o tratamento. Com medicação moderna, através de comprimidos, o risco de contágio cessa em 15 dias. O difícil está em detectar o problema e procurar ajuda. O primeiro alerta são as manchas insensíveis à qualquer forma de estímulo, como a dor e o calor. Basta fazer um teste com a ponta de um agulha para avaliar a insensibilidade.

                   

    SITUAÇÃO DA HANSENÍASE NO BRASIL

Região Casos já existentes Novos casos  Norte                    26.280                     8.761    Nordeste                    25.313                    6.738   Sudeste                    76.145                     9.100  Sul                     23.954                     1.399  Centro-Oeste                    30.271                    6.990    Total.                  181.963                  32.988  

            O bacilo de Hansen apresenta praticamente as mesmas caracteristicas do bacilo de Koch, 'agente da tuberculose'. Todavia, nas lesões chamadas lepromatosas, dispõe-se em faixas, as chamadas globias, nas quais os bacilos se acham reunidos por uma substância de contenção não coravel, a gléia. Como o bacilo da tuberculose, o da lepra apresenta granulacões bem estudadas, em 1886, pelo pesquisador brasileiro Adolfo Lutz (1855- 1940). Numerosas culturas tem sido obtidas de lesões de hanseníase, constituídas por bacilos difteróides, bacilos ácido-resistentes cromogênicos. Contudo, enquanto não se dispuser de critério seguro para a caracterização do verdadeiro bacilo da hanseníase, será impossível afirmar o significado etiológico de semelhantes culturas.

            Tentativas realizadas com o objetivo de reproduzir experimentalmente a hanseníase no homem têm dado resultado negativo. Em  macacos e hamisters conseguiram alguns pesquisadores a reprodução de nódulos ricos em bacilos, principalmente quando esses últimos animais são esplenectomizados. Para se corar o bacilo, ultiliza-se o método de Ziehl-Neelsen, aparecendo o mesmo sob forma de bastonete (bacilo alongado), corado em vermelho.

            No V Congresso Internacional de Leprologia, realizado em Havana (1948), foi vitorioso no ponto de vista dos leprólogos sul-americanos, particularmente brasileiros e argentinos, que propugnavam por uma classificação mais racional da bacilose, baseada em conceitos clínicos, bacteriológicos, estruturais, imunológicos e epidemiológicos. Duas formas polares foram consideradas: a lepromatosa (símbolo L) e a tuberculóide (símbolo T). Reconheceu-se, além disso, que um grupo de casos com caracteres bem menos definidos, menos estáveis e incertos quato à sua evolução, fossem designados indeterminado (indiferenciado) com o símbolo I. As caracteristicas desses tipos em linhas gerais, são as que se seguem .

Tipo lepromatoso. Resistência mínima à presença, multiplicação e disseminacão dos bacilos; presença constante de grande número de bacilos nas lesões, com acentuada tendencia à formação de globias; manifestações clínicas peculiares na pele e mucosas (especialmente nas vias respiratórias superiores), olhos, nervos periféricos e outros orgãos; negatividade habitual à leprominoreação; estrutura granulomatosa patognomônica; acentuada estabilidade de tipo, quanto à evolução, e tendência à piora progressiva. São casos 'infectantes' ou 'abertos'.

Tipo tuberculóide. Alto grau de resitência à presença, multiplicação e disseminação dos bacilos; baciloscopia geralmente negativa ou presença de escassos bacilos, exceto nos casos racionais, quando podem ser abundantes; manifestações clínicas peculiares predominantes na pele e nervos periféricos, com tendência a limitação e extenção variável, segundo a reatividade tissular; positividade da lepromino-reação, em alta percentagem de casos; estrutura granulomatosa tuberculóide praticamente constante em lesões ativas; marcada estabilidade de tipo e forte tendência à regressão espontânea em ausência de reações repetidas. Esses casos são habitualmente 'não infectantes' ou 'fechados'.

Grupo indeterminado. Resistência variável; manifestações clínicas predominantes na pele (máculas planas, hipocrômicas, eritemato-hipocrômicas ou eritematosas) e nos nervos periféricos; baciloscopia em geral negativa ou com escassos bacilos; lepromino-reação negativa ou positiva; estrutura inflamatória simples; estabilidade de caracteres muito menor que a de qualquer dos tipos 'polares'; tendência variável com respeito a persistência, progresso, regressão ou transformação em algum dos tipos básicos. Esses casos são hbitualmente 'não infectantes'.

            As principais provas de laboratório que se usam para o diagnóstico da hanseníase são as seguintes : A)pesquisa do bacilo (a- no muco nasal; b- nas lesões cutâneas; c- nos gânglios; d- nos nervos) B) exames sorológicos (a- fixação do complemento | reação de Eitner | ; b- reação de Rubino; c- hemaglutinação passiva).

A pesquisa de bacilos no muco nasal é de grande valor diagnóstico, com a condição de ser feita com técnica adequada: não basta raspar superficialmente a mucosa, é necessário atritá-la fortemente, fazer uma verdadeira curetagem. A  administração peroral de iodeto de potássio(1g diariamente durante de 3 a 5 dias) é recomendável nos casos duvidosos, pois provoca maior secreção nasal e, assim, favorece a pesquisa.

            Nas lesões cutâneas, procura-se-á colher o material do bordo das mesmas, atravéz de uma pequena incisão que atinja a camada dérmica. Com o material assim obtido, fazem-se esfregaços, que serão cortados pelo Ziehl-Neelsen. Melhores resultados são proporcionados pelo exeme histopatológico de fragmentos de pele retirados por biopsia, que permitem, além da evidenciação do bacilo, a confirmação da classificação da forma da doença.

Nos gânglios e nervos a pesquisa do bacilo da hanseníase é geralmente feita em esfregaços corados pelo Ziehl-Neelsen, de material obtido por punção.

Existem no soro hansenioso anticorpus capazes de fixar complemento em presença de extratos de lepromas (reação de Eitner) ou de lipóides extraídos de bactérias sorologicamente relacionadas ligadas ao bacilo de Hansen, como Streptothrx leproides (antígeno de Deicke-Gomes) ou o M. Tuberculosis (antígeno de W. K. K. ). Este último dá com os soros hanseniosos reações particularmente intenças e em maior percentagem que na tuberculose: na hanseníase cutânea e na hanseníase mista, em cerca de 95%; na hanseníase nervosa, em perto de 75%; nos casos incipientes, em aproximadamente 45%.

            Reações positivas à cardiolipina são também observadas em certa percentagem de soros hanseniosos. Não parece tratar-se, porém, de reações falso-positivas, não apenas porque ocorrem na mesma proporção que na população geral de mesmo nível sócio-econômico, na mesma região, como também porque os soros hansenianos Wassermann-positivos, em sua quase totalidade, são também positivos à prova de imobilização do T. Pallidum.

Uma reação positiva com o antígeno de W. K. K., excluídas a tuberculose e a difteria, bem como certos casos em que o soro dá reações inespecíficas (em particular no pênfigo e na leshmaniose), deve ser interpretada como hanseníase, máxime se ouver suspeita clínica.

            A hanseníase é infecção relativamente pouco contagiosa, parecendo que no decorrer da vida, nas populações em que infecção é endêmica, cria-se um estado de relativa resistência do bacilo de Hansen, à semelhança do que acontece em relação à tuberculose. Da mesma maneira que a impregnação do organismo pelo bacilo de Koch, evidenciável pela alergia à tuberculina, coincide com certo grau de imunidade à tuberculose, também na hanseníase uma resistência relativa se observa nos indivíduos que, provavelmente em conseqüencia de exposição ao bacilo de Hansen, desenvolvem uma capacidade maior de reação tissular, traduzida pela positividade da chamada reação à lepromina ou reação Mitsuda. A reação á lepromina, descrita em 1923 por Kausuke Mitsuda (1876-1964), consiste na formação de um nódulo eritematoso infiltrado, que alcança seu máximo de desenvolvimento entre três a quatro semanas após a injeção intradérmica de 0,01-0,02cm3 de lepromina ou antígeno de Mitsuda. O tipo de lepromina mais comumente utilizado é o de Mitsuda-Hayashi, que consiste essencialmente em um cocto-extrato de leproma, filtrado atravez de seda ou nylon de malha fina e preservado com 0,5% de fenol.

            No Brasil, a reação à lepromina é positiva na maioria dos adultos e começa a positivar-se nas crianças a partir de quatro anos. Nos comunicantes de hanseniosos verificou-se que todos aqueles que se tornaram doentes apresentaram reação negativa à lepromina. Ver-se-á adiante que a reação de Mitsuda fornece precioso subsídio á classificação das formas de hanseníase e é, conseqüentemente, de valor inestimavel no prognóstico dessa infecção.

            O elo que liga a positividade da reação de Mitsuda à resistência contra o bacilo da hanseníase pode ser apenas objetivo de especulações teóricas. Se se admite que a reação à lepromina representa mnifestação de hipersensibilidade retardadda, podem-se aplicar ao caso da hanseníase as mesmas considerações que foram feitas em relação ao papel da alergia no mecanismo da imunidade contra a tuberculose. Nesse particular, devem ser especialmente mencionadas as pesquisas de John H. Hanks (1974), que, estudando comparativamente o comportamento de culturas de fibroblastos provenientes de casos de hanseníase tuberculóide (Mitsuda positiva) ou de hanseníase lepromatosa (Mitsuda negativa), verificou que os primeiros destruíam os bacilos da hanseníase, transformando-os em detritos ácido-resistentes, e tendiam a tomar forma epitelióde; os segundos, ao invés, cresciam normalmente, apesar de conterem quantidades muito maiores de bacilos.

            Esses resultados devem ser aproximados das verificações de Emanuel Suter (1935) com o bacilo da tuberculose: esse germe é capaz de multiplicar-se no interior de macrófagos cultivados de cobais normais, mas não em macrófagos provenientes de cobaias vacinadas com o B.C.G.

            O bacilo da hanseníase, em conseqüencia de suas limitações metabólicas, é incapaz de crescer nos fluidos extracelulares, onde, ademais, sofre ações adversas que lhe comprometem a própria vitalidade (conclusões extrapoladas de resultados experimentais como o M. Leprae-murium). Pode-se-ia, pois, admitir que a modificação de reatividade, celular, expressa pela reação de Mitsuda, pudesse conferir maior grau de imunidade ao bacilo de Hansen do que o verificado em relação ao bacilo de Koch nos indivíduos alérgicos à tuberculina. Importa salientar, entretanto, que tais considerações representam mera conjetura, pois não há elementos sufucientes para afirmar que a ação inibidora das células em relação à multiplicação bacilar e a reação à lepromina sejam dependentes de um mecanismo comum.

            A profaxia daq hanseníase é baseada essencialmente: a)no censo dos casos, realizado pela verificação de notificações e denúncias, pelo exeme e controle de comunicantes e de coletividades ('amostras' da população); b)no isolamento e tratamento dos doentes contagiantes (leprosários); c)no exame periódico e tratamento em dispensário dos doente com alta (baciloscopia negativa).

            Vacinação contra a hanseníase pelo B.C.G. Crianças de descendência não portadora de hanseníase, negativas às provas de Mantoux e de Mitsuda, passaram a reagir positivamente tanto à tuberculina, como à lepromina após a vacinação pelo B.C.G. Essa observação, confirmada por numerosos autores, veio focalizar a atenção dos leprogistas sobre o possivel valor proliláctico do B.C.G. na infecção hanseniana. As investigações sobre o assunto não permitem, porém, uma conclusão definitiva.

            Bases gerais do tratamento. Inúmeros medicamentos têm sido ensaiados no tratamento da hanseníase, mais, até poucos anos, o único que parecia mostrar certa eficácia  era o óleo  de chalmugra e seus derivados, sobre tudo o chalmugrato de etila. Desde 1943, porém a chalmugra foi substituída pelas sulfonas, a princípio por derivados da diaminodifenilsulfona (DDS), tais como o DDS dextrose sulfonato de sódio (Promin), o DDS formaldeído sulfoxilato de sódio (diasone, Diamidin etc.) e, a partir de 1948, pela própria 'sulfonamãe' (DDS). Esta, primeiramente considerada demasiado tóxica, revelou-se mais tarde de boa tolerância em dose reduzida (0,3 a 1,2g por semana, em adultos) e e tão eficaz como os compostos substituídos, muito mais caros.

            Os resultados do tratamento pelas sulfonas, ratificados pela experiência em leprosários de diversos países, são altamente benéficos, manifestando-se não só pela melhoria clínica, como, em bom número de casos, pela negativação do exeme bacterioscópico. Além das sulfonas, têm dado resultados promissores no tratamento da hanseníase a tiossemicabazona (Tb 1), a ciclosserina e a difeniltiouréia. O emprego dessas drogas, em associação ou em alternância com o tratamento pelas sufonas, parece recomendável à luz de observações recentes e merece mais ampla investigação.

A HANSENÍASE DOS RATOS. Venceslau K. Sstefansky (1867-1950) descreveu, em 1903, nos ratos de Odessa, uma doença que até certo ponto se assemelha a hanseníase humana e que, tal como esta, produzida por um bacilo ácido-resistente incultivável --- o bacilo de Stefansky. A forma típica da doença é a forma músculo-cutânea, em que aparecem zonas ovais de alopecia, sobretudo ao nível da cabeça; atrofias e ulcerações da pele; infiltrações subcutâneas e musculares. Histologicamente, encontra-se infiltrados constituídos por células epitelióides e células hanseniosas repletas de bacilos.

            A reprodução experimental da hanseníase murina se consegue com relativa regularidade: desenvolve-se um quadro crônico de doença (seis meses a um ano)e, à necropsia, verifica-se lesão em torno do ponto de inoculação, com repercussão sobre os gâglios vizinhos e abundantes bacilos ácido-resistentes.

            A relativa facilidade com que a hanseníase murina pode ser transmitida em série no rato diferencia a nitidamete da hanseníase humana, que só excepcionalmente se tem podido transmitir ao rato. O hamster é particularmente sensível à hanseníase dos ratos, pensando alguns autores que os casos de inoculação positiva no hamster com materia humano devem ser atribuídos à infecção humana pelo bacilo de Stefansky. As evidências em favor da infecciosidade do vírus murino para o homem são, porém, insuficientes. 

            As sufonas e determinadas sulfamidas permitem curar completamente a hanseníase tuberculóide. A lepromatosa pode ser estabilizada, mas em geral o tratramento precisa se estender por toda a vida do paciente. A hanseníase é doença notificada obrigatória às autoridades sanitárias. No Brasil a hanseníase é endemia de grande importancia com mais de 181.963 casos registrados (almanaque Abril 1995), este número poderá ser maior devido o descontrole populacional. Os preconceitos contra a doença advinham secularmente do temor do contagio e das deformidades atribuídas à doença; por isso mesmo os hansenianos eram até rescentemente isolados. Os preconceitos deixaram de ter razão de ser, pois o tratamento disponivel elimina o contgáio, além do que as deformidades (perdas de partes do corpo), não são provocadas pela doença. Hoje o tratamento é feito em ambulatório e o paciente leva vida normal, cada vez com menos problemas de contágio ou deformidade. A doença atinge mais as pessoas que vivem em condições precárias de higiene. As medidas preventivas incluem o pronto tratamento dos casos inicias, o exeme periódico dos contados domiciliares do paciente e a educação sanitária da população. No Brasil nota-se nas estatísticas que a incidência da doença é bem menor no nordeste que no sudeste, mas isso na verdade tem sido atribuido à precariedade do diagnóstico e das estatísticas no Nordeste, que a incidência seria maior que os dados disponiveís indicam.